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26.03.2013 – PML auch unter Fumarsæure!?

oops – PML ggf. auch unter fumarsæure møglich:

http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/54218/Fumarsaeure-Hirninfektionen-in-der-Psoriasis-Behandlung

Fumarsäure: Hirninfektionen in der Psoriasis-Behandlung

Freitag, 26. April 2013

Aachen/Amsterdam – Die Einnahme von Fumarsäureester, die seit fast zwei Jahrzehnten in der Psoriasistherapie eingesetzt und die demnächst auch für die Behandlung der multiplen Sklerose eingeführt werden, kann in Einzelfällen die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) begünstigen, wie vier Fallberichte im New England Journal of Medicine (2013; 368: 1657-1661) zeigen.

Die PML ist Folge einer opportunistischen Infektion mit dem JC-Virus, mit dem sich im Verlauf des Lebens die Mehrzahl der Bevölkerung infiziert. Die Infektion verläuft inappa­rent, solange das Immunsystem im Gehirn die Viren unter Kontrolle hat. Unter der Behandlung mit starken Immunsuppressiva kann es zu einer Reaktivierung der Viren kommen, die sich klinisch als PML äußert und häufig tödlich verläuft.

Die Komplikation gelangte 2005 ins öffentliche Bewusstsein, als das Multiple-Sklerose-Medikament Tysabri (Wirkstoff: Natalizumab) nach zwei PML-Erkrankungen in den USA kurz nach der Einführung vorübergehend wieder vom Markt genommen wurde. Es wurde später wieder zugelassen, ist aber auch in Europa nur unter Auflagen wieder verfügbar, die regelmäßige Kontrollen auf eine JC-Virus-Infektion vorsehen. In den Folgejahren wurde erkannt, dass auch andere Biologika wie Rituximab, Efalizumab und Infliximab, die tief in die Immunabwehr eingreifen, ein PML induzieren können.

Fumarsäureester galten bisher als unbedenklich. Vor 19 Jahren wurde das Präparat Fumaderm zur Behandlung der Psoriasis eingeführt. Als orales Medikament gehört es nicht zu den bevorzugten Therapien der Dermatose. Nach Angaben des Herstellers Biogen Idec liegen allerdings bereits Erfahrungen über 180.000 Patientenjahre vor, in denen es offenbar keine Meldungen gab. Jetzt berichten Neurologen von der Rheinisch–Westfälischen Technischen Hochschule Aachen (Joachim Weis et al.) und vom VU University Medical Center in Amsterdam (Bob W. van Oosten et al.) erstmals über zwei Patienten. Dem Hersteller sind zwei weitere Erkrankungen bekannt.

In Aachen war es bei einem 74-jährigen Mann nach 3 Jahren Therapie mit Fumaderm zu einer progressiven sensorischen Aphasie gekommen, die den Verdacht auf eine PML lenkte. Eine Infektion mit dem JC-Virus bestätigte die Diagnose. In den Niederlanden war eine 42 Jahre alte Frau nach 5 Jahren Therapie mit Psorinovo, einer Apothekenrezeptur, an einer progressiven rechtsseitigen Hemiparese erkrankt, der ebenfalls eine JC-Virus-Infektion zugrunde lag.

Bei beiden Patienten hatte zuvor über längere Zeit (2 und 5 Jahre) eine schwere Lymphopenie bestanden, die die Reaktivierung der JC-Virusinfektion erklären könnte. Eine schwere Lymphopenie tritt laut Fachinformation bei etwa 3 Prozent der Patienten unter der Therapie mit Fumaderm auf. Sie ist nach Angaben des Herstellers ein bekannter Risikofaktor der PML (was die Fachinformation derzeit allerdings nicht erwähnt). Die beiden Patienten aus Aachen und Amsterdam überlebten die PML nach einer Behandlung mit Mefloquin und Mirtazapin. Bei beiden kam es zwischenzeitig zu einem Immunrekonstitutionssyndrom, das erfolgreich mit Methylprednisolon abgefangen wurde.

Auch die beiden vom Hersteller genannten Patienten wiesen bekannte Risikofaktoren für eine PML auf. Ein Patient, der bereits einen Monat nach Beginn der Fumaderm-Therapie erkrankte, litt auch unter einer Sarkoidose, die laut Biogen ein Risikofaktor für eine PML ist. Er war mit Methotrexat und Steroiden behandelt worden, die die Immunkompetenz weiter eingeschränkt haben könnten.

Der andere Patient hatte die Psoriasis zuvor mit Efalizumab behandelt, er litt zudem an Krebs. Beide Faktoren könnten die Entwicklung der PML begünstigt haben. Nach den jetzigen Fallberichten könnte aber auch Fumarsäure eine Rolle gespielt haben. Es bleibt abzuwarten, ob ein entsprechender Warnhinweis in die Fachinformationen aufgenommen wird.

Die US-Arzneibehörde EMA hat im März ein Fumarsäurepräparat (Tecfidera) zur oralen Therapie der multiplen Sklerose zugelassen. In Europa wird ebenfalls mit einer Zulassung von Tecfidera gerechnet, nachdem die Europäische Arzneimittel-Agentur eine Empfehlung ausgesprochen hat. Anders als Fumaderm ist Tecfidera keine Mischung aus verschiedenen Fumarsäureestern, sondern ein Monopräparat aus Dimethyl-Fumarat.

Es wurde laut Biogen Idec vor der Zulassung an mehr als 2.600 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren getestet. Obwohl es unter der Therapie mit Tecfidera zu einem Abfall der Lymphozyten um etwa 30 Prozent kommt, ist nach Auskunft von Biogen Idec bisher kein einziger Fall einer PML bekannt geworden. Aus den Erfahrungen mit Natalizumab ist allerdings bekannt, dass das Risiko mit der Dauer der Anwendung steigt. Es könnte deshalb sein, dass die jetzt bekannt gewordenen PML-Fälle unter Fumaderm sich auch auf die Fachinformationen von Tecfidera auswirken. © rme/aerzteblatt.de

 

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