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02.04.2014 – Wirkmechanismus von neuem Medikament gg. MS entdeckt

http://www.mpg.de/8055335/multiple_sklerose_dimethylfumarat?filter_order=L&research_topic=

Dimethylfumarat blockiert Rezeptor und hemmt Einwanderung von Entzündungszellen ins zentrale Nervensystem

Seit einigen Wochen erst ist Dimethylfumarat in Europa für die Basistherapie von Multipler Sklerose zugelassen. Obwohl dessen Wirksamkeit in klinischen Studien belegt ist, war der zugrunde liegende Wirkmechanismus bislang noch unbekannt. Wissenschaftlern vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Universität zu Lübeck ist es nun gelungen, diesen zu entschlüsseln. Sie hoffen, mit Hilfe dieses Wissens wirksamere Therapeutika entwickeln zu können.

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Die Basistherapie der Multiplen Sklerose erfolgt bislang zumeist mittels beta-Interferonen oder dem Wirkstoff Glatirameracetat. In beiden Fällen erfolgt die Verabreichung durch Injektionen unter die Haut oder in die Muskulatur, was von vielen Patienten als erhebliche Belastung empfunden wird.

Dagegen entwickelt sich der erst vor wenigen Wochen in Europa zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassene Wirkstoff  Dimethylfumarat (DMF) für die Betroffenen zu einem Hoffnungsträger, da er bequem oral als Tablette verabreicht werden kann. In klinischen Studien wurde eine zumindest vergleichbare Wirksamkeit zu den etablierten Wirkstoffen nachgewiesen. Die durch DMF verursachten Nebenwirkungen sind vergleichsweise moderat.

Zwar wird DMF schon seit rund zwanzig Jahren erfolgreich zur Behandlung der Schuppenflechte eingesetzt, doch ist bislang wenig verstanden, auf welche Weise es die Immunfunktion beeinflusst. Wissenschaftler aus den Arbeitsgruppen von Nina Wettschureck am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim sowie Markus Schwaninger vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität zu Lübeck haben wesentliche Eigenschaften des Wirkmechanismus von DMF aufgeklärt.

Die Forscher verwendeten in ihrer Studie ein standardisiertes Mausmodell für Multiple Sklerose. Bei diesem Modell werden Mäuse mit Bestandteilen von Myelin immunisiert. Dies führt bei den Tieren zu neurologischen Ausfällen ähnlich der Multiplen Sklerose. „Die Mäuse, die wir mit DMF behandelt hatten, konnten sich im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich besser bewegen“, so Wettschureck.

Dem Wirkmechanismus sind die Forscher auf die Spur gekommen, indem sie genetisch veränderte Mäuse in gleicher Weise behandelt haben: „Bei Mäusen, denen das Gen für einen Rezeptor mit dem Namen HCA2 fehlt, konnte DMF das Auftreten von Lähmungserscheinungen nicht verhindern“, so Schwaninger. Die therapeutische Wirkung des DMF wird folglich über den HCA2-Rezeptor vermittelt.

Bei HCA2 handelt es sich um einen sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der unter anderem auf einem bestimmten Typ weißer Blutkörperchen vorkommt, den neutrophilen Granulozyten. „Bei Tieren, die mit DMF behandelt wurden, waren viel weniger Granulozyten in das Nervensystem eingewandert als bei unbehandelten Tieren. Bei den Tieren, denen der HCA2-Rezeptor fehlte, blieb die Zahl der eingewanderten Granulozyten trotz Behandlung mit DMF unverändert hoch“, sagte Schwaninger.

In weiteren Experimenten an Zellkulturen fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Aktivierung des HCA2-Rezeptors  für die Einwanderung der weißen Blutkörperchen in das zentrale Nervensystem verantwortlich ist. DMF blockiert diese Einwanderung und verhindert so die Entzündung. „Mit unserer Studie konnten wir erstmals zeigen, dass die Schutzwirkung von DMF auf dem HCA2-Rezeptor beruht. Wir schließen aber nicht aus, dass es noch weitere Mechanismen gibt“, stellte Wettschureck fest.

Im nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler herausfinden, warum Patienten unterschiedlich gut auf die Behandlung mit DMF ansprechen. „Es könnte sein, dass individuelle genetische Unterschiede die Wirksamkeit von DMF beeinflussen“, so Schwaninger.  Zukünftig könnten also Therapieverfahren gezielt auf den einzelnen Patienten abgestimmt werden, eine Vorgehensweise, die als personalisierte Medizin bezeichnet wird.

Darüber hinaus wollen die Forscher nach weiteren Substanzen suchen, die an den HCA2-Rezeptor binden. „Idealerweise finden wir einen Stoff mit vergleichbarer oder sogar besserer Wirksamkeit, der aber geringere Nebenwirkungen verursacht“, so Wettschureck. Die Bad Nauheimer und Lübecker Wissenschaftler erhoffen sich davon die Entwicklung neuartiger Therapeutika für die Behandlung von Multipler Sklerose mit verbessertem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil.

26.03.2013 – PML auch unter Fumarsæure!?

oops – PML ggf. auch unter fumarsæure møglich:

http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/54218/Fumarsaeure-Hirninfektionen-in-der-Psoriasis-Behandlung

Fumarsäure: Hirninfektionen in der Psoriasis-Behandlung

Freitag, 26. April 2013

Aachen/Amsterdam – Die Einnahme von Fumarsäureester, die seit fast zwei Jahrzehnten in der Psoriasistherapie eingesetzt und die demnächst auch für die Behandlung der multiplen Sklerose eingeführt werden, kann in Einzelfällen die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) begünstigen, wie vier Fallberichte im New England Journal of Medicine (2013; 368: 1657-1661) zeigen.

Die PML ist Folge einer opportunistischen Infektion mit dem JC-Virus, mit dem sich im Verlauf des Lebens die Mehrzahl der Bevölkerung infiziert. Die Infektion verläuft inappa­rent, solange das Immunsystem im Gehirn die Viren unter Kontrolle hat. Unter der Behandlung mit starken Immunsuppressiva kann es zu einer Reaktivierung der Viren kommen, die sich klinisch als PML äußert und häufig tödlich verläuft.

Die Komplikation gelangte 2005 ins öffentliche Bewusstsein, als das Multiple-Sklerose-Medikament Tysabri (Wirkstoff: Natalizumab) nach zwei PML-Erkrankungen in den USA kurz nach der Einführung vorübergehend wieder vom Markt genommen wurde. Es wurde später wieder zugelassen, ist aber auch in Europa nur unter Auflagen wieder verfügbar, die regelmäßige Kontrollen auf eine JC-Virus-Infektion vorsehen. In den Folgejahren wurde erkannt, dass auch andere Biologika wie Rituximab, Efalizumab und Infliximab, die tief in die Immunabwehr eingreifen, ein PML induzieren können.

Fumarsäureester galten bisher als unbedenklich. Vor 19 Jahren wurde das Präparat Fumaderm zur Behandlung der Psoriasis eingeführt. Als orales Medikament gehört es nicht zu den bevorzugten Therapien der Dermatose. Nach Angaben des Herstellers Biogen Idec liegen allerdings bereits Erfahrungen über 180.000 Patientenjahre vor, in denen es offenbar keine Meldungen gab. Jetzt berichten Neurologen von der Rheinisch–Westfälischen Technischen Hochschule Aachen (Joachim Weis et al.) und vom VU University Medical Center in Amsterdam (Bob W. van Oosten et al.) erstmals über zwei Patienten. Dem Hersteller sind zwei weitere Erkrankungen bekannt.

In Aachen war es bei einem 74-jährigen Mann nach 3 Jahren Therapie mit Fumaderm zu einer progressiven sensorischen Aphasie gekommen, die den Verdacht auf eine PML lenkte. Eine Infektion mit dem JC-Virus bestätigte die Diagnose. In den Niederlanden war eine 42 Jahre alte Frau nach 5 Jahren Therapie mit Psorinovo, einer Apothekenrezeptur, an einer progressiven rechtsseitigen Hemiparese erkrankt, der ebenfalls eine JC-Virus-Infektion zugrunde lag.

Bei beiden Patienten hatte zuvor über längere Zeit (2 und 5 Jahre) eine schwere Lymphopenie bestanden, die die Reaktivierung der JC-Virusinfektion erklären könnte. Eine schwere Lymphopenie tritt laut Fachinformation bei etwa 3 Prozent der Patienten unter der Therapie mit Fumaderm auf. Sie ist nach Angaben des Herstellers ein bekannter Risikofaktor der PML (was die Fachinformation derzeit allerdings nicht erwähnt). Die beiden Patienten aus Aachen und Amsterdam überlebten die PML nach einer Behandlung mit Mefloquin und Mirtazapin. Bei beiden kam es zwischenzeitig zu einem Immunrekonstitutionssyndrom, das erfolgreich mit Methylprednisolon abgefangen wurde.

Auch die beiden vom Hersteller genannten Patienten wiesen bekannte Risikofaktoren für eine PML auf. Ein Patient, der bereits einen Monat nach Beginn der Fumaderm-Therapie erkrankte, litt auch unter einer Sarkoidose, die laut Biogen ein Risikofaktor für eine PML ist. Er war mit Methotrexat und Steroiden behandelt worden, die die Immunkompetenz weiter eingeschränkt haben könnten.

Der andere Patient hatte die Psoriasis zuvor mit Efalizumab behandelt, er litt zudem an Krebs. Beide Faktoren könnten die Entwicklung der PML begünstigt haben. Nach den jetzigen Fallberichten könnte aber auch Fumarsäure eine Rolle gespielt haben. Es bleibt abzuwarten, ob ein entsprechender Warnhinweis in die Fachinformationen aufgenommen wird.

Die US-Arzneibehörde EMA hat im März ein Fumarsäurepräparat (Tecfidera) zur oralen Therapie der multiplen Sklerose zugelassen. In Europa wird ebenfalls mit einer Zulassung von Tecfidera gerechnet, nachdem die Europäische Arzneimittel-Agentur eine Empfehlung ausgesprochen hat. Anders als Fumaderm ist Tecfidera keine Mischung aus verschiedenen Fumarsäureestern, sondern ein Monopräparat aus Dimethyl-Fumarat.

Es wurde laut Biogen Idec vor der Zulassung an mehr als 2.600 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren getestet. Obwohl es unter der Therapie mit Tecfidera zu einem Abfall der Lymphozyten um etwa 30 Prozent kommt, ist nach Auskunft von Biogen Idec bisher kein einziger Fall einer PML bekannt geworden. Aus den Erfahrungen mit Natalizumab ist allerdings bekannt, dass das Risiko mit der Dauer der Anwendung steigt. Es könnte deshalb sein, dass die jetzt bekannt gewordenen PML-Fälle unter Fumaderm sich auch auf die Fachinformationen von Tecfidera auswirken. © rme/aerzteblatt.de

 

06.03.2012 – MS: Schubverzögerung durch Fumarsäure

(toby) neues zum erwarteten, oral einzunehmendem medikament ‚BG-12‘:

http://news.doccheck.com/de/article/208165-ms-schubverzoegerung-durch-fumarsaeure/

MS: Schubverzögerung durch Fumarsäure

Forscher konnten nun im Detail aufklären, wie Derivate der Fumarsäure Patienten mit Multipler Sklerose oder Psoriasis vor weiteren Krankheitsschüben schützt. Die Umwandlung der dendritischen Zellen spielt dabei eine zentrale Rolle. Lies den Rest dieses Beitrags

08.02.2011 – Fumarsäure: Neue „Wunderpille“ gegen MS?

(toby) anbei mal die m.e. ultimative erklærung zum (2013) kommenden, vllt bahnbrechenden medikament:

http://www.dmsg.de/multiple-sklerose-news/index.php?w3pid=news&kategorie=forschung&anr=2538

Mit der Fumarsäure erweitert sich das Spektrum von Therapien zur Behandlung der schubförmigen MS: Die Kombination aus hoher Wirksamkeit und Sicherheit mache das Medikament zu einer interessanten Behandlungsoption, rechnen die Bochumer Wissenschaftler Professor Ralf Gold, Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat des DMSG-Bundesverbandes und Doktor Gisa Ellrichmann, mit einer Zulassung Anfang 2013.

Die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) stellt als chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) weiterhin die häufigste neurologische Ursache von Behinderungen bei jungen Erwachsenen dar. Trotz intensiver Forschung und Entwicklung neuer Therapieansätze kann die Erkrankung bisher nicht geheilt werden. Ursache der Erkrankung ist eine Schädigung der von einer Isolierschicht, dem Myelin, umhüllten Nervenfasern, so dass die Weiterleitung von elektrischen Impulsen, zum Beispiel für die Koordination motorischer Funktionen verantwortlich, gestört ist. Ein Fortschreiten der Erkrankung kann dazu führen, dass einzelne Impulse überhaupt nicht mehr ihr Zielorgan erreichen, was beispielsweise eine vollständige Lähmung von Muskelpartien nach sich ziehen kann. Häufige Symptome der MS sind Sehstörungen, spastische Lähmungen der Extremitäten, sensible Veränderungen, Blasenfunktionsstörungen, Koordinationsstörungen, Störungen der Feinmotorik aber auch Konzentrationsstörungen, Erschöpfungszustände und depressive Verstimmungen.

Therapie
Grundsätzlich werden drei Bereiche der MS-Therapie unterschieden: die Schubtherapie, die Basistherapie und die symptomatische Therapie.
Neben den langjährig angewandten immunmodulatorischen Basistherapien (Interferon beta, Glatirameracetat, Azathioprin, Mitoxantron, u.a.) werden aktuell neue Therapiestrategien besonders für die schubförmig verlaufende MS entwickelt, durch die sowohl die klinische Wirksamkeit als auch die Kooperation durch die Patienten bedingt durch alternative Applikationsformen verbessert werden konnten. Diese sind Fumarsäure, Fingolimod (Gilenya®), Cladribin, Teriflunomid und Laquinimod. Hiervon ist zum aktuellen Zeitpunkt lediglich Fingolimod zugelassen.

Fumarsäure
Die Fumarsäure, seit den 90er Jahren als Fumaderm® auf dem Markt, ist eines dieser neuen Therapeutika, die in Form einer Tablette eingenommen werden. Sie ist ein Bestandteil des Zitronensäurezyklus, einem zentralen Kreislauf im menschlichen Körper, der hauptsächlich der Energiegewinnung dient. Die Salze der Fumarsäure heißen Fumarate.
Die Resorption der Substanz erfolgt über den Dünndarm, geringe Mengen werden über Urin und Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Dimethylfumarat (DMF), einem Ester der Fumarsäure, beträgt etwa 12 Minuten. DMF wird nach Einnahme im Darm schnell in Monomethylfumarat (MMF) verstoffwechselt, welches eine Halbwertszeit von etwa einer Stunde besitzt.

Wirkmechanismen der Fumarsäure
Der genaue Wirkmechanismus ist bisher noch unbekannt.

A) Es werden Zellen und Moleküle im Immunsystem ‚umprogrammiert‘, die so das Nervensystem vor Schädigungen schützen. Hierbei kommt es zu einer Verschiebung von Immunzellen (vor allem den sogenannten
dendritischen Zellen) und Botenstoffen des Immunsystems (Interleukinen).

B) Aus der Aktivierung einer Kaskade verschiedener biochemischer Prozesse, die in zentraler Funktion den sogenannten NF-E2-related factor 2 (Nrf2) einbeziehen, resultiert letztendlich ein Schutz vor entzündlicher Destruktion, Detoxifikation und ein Abbau beschädigter Proteine. DMF verringert den Anteil des im Nervensystem schädlich wirkenden Stickstoffoxid, wodurch dem DMF eine potentiell schützende, neuroprotektive Wirkung des Nervensystems zuzusprechen ist.

Klinische Studien
Bereits 1959 wandte der Chemiker Schweckendiek die Fumarsäure im Rahmen eines Selbstversuches erfolgreich zur Behandlung der Schuppenflechte, einer immunologisch der MS verwandten Erkrankung, an. Dies wurde 1994 als Fumaderm® lizensiert. In einer 2006 veröffentlichten vielversprechenden Vorab-Untersuchung an 10 Patienten wurde die Fumarsäure (das zugelassene Fumaderm) erstmalig an einem Patientenkollektiv mit schubförmiger MS angewandt. Es erfolgten weitere große Phase II und III Studien mit über 1200 Patienten. Eine 2-mal tägliche Einnahme von 240 mg in Tablettenform führte zu einer signifikanten Schubraten-Reduktion sowie deutlichen Verringerung MS-typischer Veränderungen in der Kernspintomographie. Dreimal tägliche Einnahme ergab keine stärkere Wirkung, auch zeigte sich bereits in der Vorstudie dass die Einnahme von 120 mg zu gering dosiert war.

Nebenwirkungen
Zwar gilt die Fumarsäure im Vergleich zu anderen Präparaten als gesundheitlich ungefährlich, dennoch kam es in den Studien zu häufigen Nebenwirkungen. Als häufigste Nebenwirkung sind nach der Einnahme von DMF gastrointestinale Störungen in Form von Magen-Darm-Krämpfen, Durchfällen und Völlegefühl zu verzeichnen. Diese reduzieren sich jedoch nach ca. 2-3-wöchiger Einnahme, können jedoch bei ca 3 % der Patienten zum Absetzen der Therapie führen. Eine langsame Steigerung der Substanz bis hin zur Zieldosis ist daher zu empfehlen. Weiterhin werden häufig Hautrötungen, die sogenannte Flush-Symptomatik, unmittelbar nach Einnahme beobachtet. Diese treten bei etwa 40% der Patienten auf und klingen nach 4-6 Wochen ab. Da bei einigen Patienten die weißen Blutkörperchen stark abfallen können, sollte in 6-8 Wochen Abständen das Blutbild kontrolliert werden.

Fazit
Mit der Fumarsäure erweitert sich das Spektrum von Therapien in der Behandlung der schubförmigen MS. Insbesondere die Kombination aus hoher Wirksamkeit und Sicherheit, die nach bereits über 150.000 Patientenjahren bekannt ist, machen das Medikament zu einer interessanten Behandlungsoption. Mit der Zulassung wird Anfang 2013 gerechnet.
Es ist abzusehen, dass basierend auf den bisherigen wissenschaftlichen Untersuchungen, Fumarsäure auch bei anderen Verlaufsformen der MS, dem sekundär-chronisch progredienten Verlauf und vielleicht sogar dem primär-chronisch progredienten Verlauf ein hohes Potential hat. Hierzu müssen selbstverständlich noch weitere ausführliche und sorgfältig geplante Studien folgen.

Festzuhalten ist: durch die Wirkung auf das Immunsystem und den potentiellen Schutz des Nervensystems (Neuroprotektion) eröffnen Fumarate potentiell neue Wege der MS Therapie. Aber auch durch die Fumarsäure können schon langjährig bestehende Defizite nicht wieder hergestellt werden. Momentan sollten sich Betroffene in vorsichtigem Optimismus und noch etwas Geduld üben. Vor allem bei der schubförmigen MS sollte das Spektrum der bisher etablierten, sehr wirksamen Behandlungsmethoden genutzt werden.

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